ICH Q3E sobre extraíbles y lixiviables: qué implica para los compradores de componentes de un solo uso

¿Cómo afecta a los sistemas de un solo uso en fabricación?

Los sistemas de un solo uso —bolsas, tubos, conectores, filtros, biorreactores desechables— están en contacto con medios de cultivo, tampones (Tris, HEPES, PBS) e intermedios de proceso durante horas o semanas. Aunque una gran parte de las sustancias extraídas se elimina en etapas posteriores de purificación, el fabricante del medicamento debe justificar esa eliminación o demostrar que el riesgo residual es aceptable.

Los puntos prácticos que más impactan a los equipos de compras y calidad son:

1. Proximidad al producto final. Un componente usado en el llenado o en la formulación final tiene mucho más peso en la evaluación que uno empleado en la preparación de medios aguas arriba.
2. Condiciones de proceso. Temperatura, tiempo de contacto, relación superficie/volumen y composición de la solución determinan el perfil de lixiviables. Un estudio genérico del proveedor puede no cubrir el peor caso de un proceso concreto.
3. Compuestos de interés conocidos. En polímeros habituales (polietileno, EVA, silicona) aparecen con frecuencia antioxidantes y sus productos de degradación. Un ejemplo citado a menudo es el bis(2,4-di-terc-butilfenil)fosfato (bDtBPP), asociado a la degradación de ciertos antioxidantes fosfito y descrito como inhibidor del crecimiento celular en algunas líneas.
4. Compuestos mutagénicos. Para impurezas potencialmente mutagénicas sigue siendo aplicable la lógica de ICH M7, cuyo umbral de preocupación toxicológica (TTC) para exposición prolongada es de 1,5 µg/día.

¿Qué datos debe exigir un comprador a su proveedor?

ICH Q3E no traslada la responsabilidad regulatoria al proveedor del componente, pero en la práctica el fabricante del medicamento depende de los datos de este. Un paquete de documentación razonable incluye:

• Estudio de extraíbles con condiciones definidas. El protocolo BPOG, por ejemplo, contempla disolventes modelo como etanol al 50 %, NaOH 0,5 M, ácido fosfórico 0,1 M, agua para inyección, polisorbato 80 al 1 % y NaCl 5 M, con varios puntos temporales. Conviene confirmar qué condiciones cubre el informe y si representan el proceso propio.
• Técnicas analíticas ortogonales. Headspace GC-MS para volátiles, GC-MS para semivolátiles, LC-MS para no volátiles e ICP-MS para elementos. Un perfil basado en una sola técnica suele ser insuficiente.
• Umbral analítico de evaluación (AET). El informe debe indicar cómo se calculó el AET y si los límites de detección lo alcanzan. Un AET mal justificado invalida en la práctica la exhaustividad del estudio.
• Identificación de compuestos. Grado de confianza de cada identificación (confirmada, confiable, tentativa) y uso de patrones de referencia cuando proceda.
• Composición y cumplimiento de materiales. Declaraciones sobre aditivos, pruebas de USP <87> y <88>, y, según el mercado, conformidad con REACH o TSCA.
• Control de cambios. Compromiso contractual de notificar con antelación cambios en resinas, aditivos, proveedores de materia prima, esterilización (por ejemplo, dosis de irradiación gamma) o sitio de fabricación.

Los certificados habituales (CoA, SDS) son necesarios pero no sustituyen a un informe de extraíbles. En nuestra experiencia en Molekula, las consultas de clientes sobre trazabilidad de reactivos y materiales auxiliares tienden a crecer cuando una guía de este tipo se acerca a su implementación.

¿Qué cambios prácticos conviene planificar?

Aunque el impacto exacto depende de la versión final y de cada agencia, varias acciones son razonables desde ya:

• Inventario de componentes en contacto con el producto, clasificados por proximidad al producto final y duración de contacto.
• Análisis de brechas entre los datos disponibles de cada proveedor y lo que exige una evaluación basada en riesgo.
• Revisión de acuerdos de calidad para incluir notificación de cambios, acceso a informes completos (no solo resúmenes) y plazos de respuesta.
• Coordinación entre compras, calidad, toxicología y analítica. La evaluación toxicológica (por ejemplo, cálculo de exposición diaria permitida) requiere datos cuantitativos, no solo listas de compuestos.
• Estrategia de segundo proveedor. Cambiar de componente puede requerir datos comparativos de extraíbles; tener esa información anticipada reduce el tiempo de cualificación.

El coste y la duración de estos estudios dependen del alcance, del laboratorio y del número de condiciones evaluadas, por lo que conviene presupuestarlos caso a caso.

Preguntas frecuentes

¿ICH Q3E sustituye a los capítulos de la USP sobre E&L? No necesariamente. Los capítulos farmacopeicos siguen vigentes; Q3E aporta un marco armonizado que puede convivir con ellos.

¿Basta con el informe de extraíbles del proveedor? Depende del riesgo. Para componentes cercanos al producto final suele requerirse evaluación específica del proceso o estudios de lixiviables.

¿Aplica a biológicos y a moléculas pequeñas? El enfoque basado en riesgo es aplicable a ambos; el alcance exacto debe confirmarse en la versión vigente de la guía.

¿Qué técnica analítica es la más importante? Ninguna por sí sola. Se espera una combinación ortogonal de GC-MS, LC-MS e ICP-MS.