ICH Q13 e profilo delle impurezze negli API a piccola molecola: cosa cambia davvero

Quali linee guida definiscono le soglie per le impurezze?

Il quadro di riferimento per il profilo delle impurezze negli API a piccola molecola resta invariato rispetto all'introduzione di Q13:

| Linea guida | Ambito | |---|---| | ICH Q3A(R2) | Impurezze organiche nei nuovi principi attivi | | ICH Q3B(R2) | Prodotti di degradazione nei prodotti finiti | | ICH Q3C | Solventi residui (classi 1, 2, 3) | | ICH Q3D | Impurezze elementari | | ICH M7 | Impurezze mutagene (DNA-reattive) |

Per Q3A(R2), con una dose massima giornaliera fino a 2 g/die, le soglie sono: reporting 0,05%, identificazione 0,10% o 1,0 mg/die di assunzione totale (il valore più basso), qualifica 0,15% o 1,0 mg/die (il valore più basso). Oltre i 2 g/die le soglie scendono a 0,03% (reporting) e 0,05% (identificazione e qualifica).

Per le impurezze mutagene, M7 adotta come riferimento un threshold of toxicological concern (TTC) di 1,5 µg/die per esposizione a vita, con limiti più elevati ammessi per durate di trattamento inferiori. Per le nitrosammine, le autorità hanno introdotto approcci specifici, inclusa la classificazione per categorie di potenza; i limiti applicabili vanno verificati caso per caso con l'autorità competente.

Sul versante analitico, ICH Q2(R2) e ICH Q14 (adottate nel 2023) definiscono validazione e sviluppo delle procedure analitiche, comprese quelle HPLC e GC-MS impiegate per il profilo delle impurezze.

In che modo la produzione in continuo influenza il controllo delle impurezze?

È qui che Q13 diventa rilevante. Le soglie non cambiano, ma cambia il modo di dimostrare che vengono rispettate.

Dinamica temporale. In un processo batch il profilo delle impurezze si valuta sul lotto finito. In un processo continuo un disturbo transitorio, come una variazione di temperatura in un reattore a flusso o una fluttuazione nel dosaggio di un reagente, può generare un picco locale di impurezze. Il modello RTD consente di stimare quale porzione di materiale è stata interessata e di deviarla.

Formazione e spurgo. Molte sintesi in flusso operano a temperature, pressioni o tempi di contatto diversi rispetto all'equivalente batch. Il profilo delle impurezze può quindi differire qualitativamente: nuovi sottoprodotti, diversa cinetica di degradazione, diverso comportamento dei solventi. Per le impurezze potenzialmente mutagene, le valutazioni di spurgo previste da M7 vanno ricostruite sui parametri effettivi del processo continuo.

Monitoraggio in linea. La PAT (ad esempio spettroscopia NIR o Raman, oppure HPLC in linea o at-line) permette di seguire indicatori di qualità in tempo reale. Per le impurezze a livelli di 0,05% o inferiori, la sensibilità dei metodi in linea è spesso insufficiente: in questi casi si ricorre a modelli surrogati, a parametri di processo correlati o a campionamento off-line con frequenza giustificata.

Tracciabilità. Q13 richiede di collegare materiali in ingresso, condizioni di processo e prodotto in uscita. Questo vale anche per materie prime, reagenti e solventi: un lotto di reagente con un diverso profilo di impurezze può propagarsi nel processo, e la sua tracciabilità deve essere garantita lungo tutta la linea.

Cosa devono fare in pratica i team di sviluppo e qualità?

Alcune azioni operative ricorrenti:

1. Mappare il profilo delle impurezze nelle condizioni di flusso, senza presumere l'equivalenza con il processo batch.
2. Caratterizzare la RTD di ogni unità operativa e del sistema integrato, e usarla per definire le logiche di deviazione.
3. Collegare i limiti Q3A/Q3C/Q3D/M7 ai parametri di processo che li influenzano, definendo intervalli operativi e allarmi.
4. Valutare la capacità analitica: verificare che i metodi, in linea o off-line, abbiano limiti di quantificazione adeguati alle soglie di reporting.
5. Qualificare i fornitori di materie prime con attenzione alla costanza lotto per lotto: CoA, SDS e dati sulle impurezze dei reagenti diventano input della strategia di controllo. Nel caso di materiali con gradi ACS, USP, EP o BP, i requisiti specifici dipendono dal grado e dal fornitore.
6. Documentare la definizione di lotto in modo coerente con il sistema di tracciabilità e con il rilascio.

Per chi, come Molekula, fornisce reagenti e solventi per sviluppo e produzione, la richiesta più frequente da parte dei team CM riguarda proprio la documentazione di consistenza tra lotti, elemento che pesa sulla robustezza del modello di processo.

Domande frequenti

ICH Q13 introduce nuove soglie per le impurezze? No. Le soglie restano quelle di ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q3C, Q3D e M7.

Q13 è stata aggiornata per includere il profilo delle impurezze? Non risultano revisioni di questo tipo. È sempre opportuno verificare lo stato corrente sul sito ICH.

La conversione da batch a continuo richiede un nuovo studio delle impurezze? In genere sì: le condizioni di processo cambiano e il profilo va rivalutato, incluse le stime di spurgo per M7.

La PAT può sostituire l'analisi HPLC off-line? Dipende dalla sensibilità richiesta. A livelli molto bassi spesso serve ancora il campionamento off-line.